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FDA 最新工艺验证指南深度解析(二)

分类： 验证 时间：2009-08-31 22:03:48 浏览：3381次 评论：0
摘要：第四部分：建议 工艺验证指南原文翻译 ：A.工艺验证的一般考虑 在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少多余信息的收集与分析机会，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。 评价意见：1－我们建议删除“减少多余信息的收集与分析机会”，尽管这对于制造商代表一种商业风险，但是这句话和指南无关。 工艺验证指南原文翻译 ：我们建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科的专家，包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。 评价意见：1－建议对指南的注释8进行拓展，引入Q9指南。当分析涉及患者的风险时，也应该有多学科的团队来负责。 [separator]工艺验证指南原文翻译 A.工艺验证的一般考虑 在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少多余信息的收集与分析机会，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。 评价意见 1－我们建议删除“减少多余信息的收集与分析机会”，尽管这对于制造商代表一种商业风险，但是这句话和指南无关。 工艺验证指南原文翻译 我们建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科的专家，包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。 评价意见 1－建议对指南的注释8进行拓展，引入Q9指南。当分析涉及患者的风险时，也应该有多学科的团队来负责。 工艺验证指南原文翻译 在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察、联想或确认有关产品...
关键字： FDA 工艺验证

第四部分：建议


工艺验证指南原文翻译 ：A.工艺验证的一般考虑
在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少多余信息的收集与分析机会，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。
评价意见：1－我们建议删除“减少多余信息的收集与分析机会”，尽管这对于制造商代表一种商业风险，但是这句话和指南无关。
工艺验证指南原文翻译 ：我们建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科的专家，包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。
评价意见：1－建议对指南的注释8进行拓展，引入Q9指南。当分析涉及患者的风险时，也应该有多学科的团队来负责。
[separator]

工艺验证指南原文翻译 A.工艺验证的一般考虑
在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工艺信息，减少多余信息的收集与分析机会，在后面的产品生命周期里加强利用这些资料。
评价意见 1－我们建议删除“减少多余信息的收集与分析机会”，尽管这对于制造商代表一种商业风险，但是这句话和指南无关。
工艺验证指南原文翻译 我们建议以整合团队的方式来进行工艺验证，其中包括来自于各不同的专门学科的专家，包括工艺工程、工业药学、分析化学、微生物学、统计学、生产和质量保证。项目计划，以及来自于高级管理层的全力支持，是必不可少的成功要素。
评价意见 1－建议对指南的注释8进行拓展，引入Q9指南。当分析涉及患者的风险时，也应该有多学科的团队来负责。
工艺验证指南原文翻译 在整个产品生命周期中，可以开展各种研究以便发现、观察、联想或确认有关产品和工艺的信息。所有研究应该按照可靠的科学原则进行策划、实施并妥善记录，并且应当按照在适当的生命周期阶段建立的书面程序进行审批。
评价意见 无
工艺验证指南原文翻译 B.产品生命周期里工艺验证的阶段与活动
下面的小节描述了建议的阶段与具体活动。
1.第1 阶段―工艺设计
a. 建立和捕获工艺知识与理解
工艺设计是定义商业化生产工艺的活动，这个工艺将反映在主生产和控制记录里。这个阶段的目标是设计一个适合于日常商业化生产的工艺，能够始终如一地生产出满足其关键质量属性的产品。
评价意见 1－关键质量属性应该准确定义。推荐采用Q8R的定义：关键质量属性是物理、化学、生物或者微生物性质或者特征，这些性质或者特征必须（直接地或者间接地）被控制来确保产品质量。
工艺验证指南原文翻译 一般来说，早期工艺设计实验不需要在cGMP 条件下进行。当然，应当按照合理的科学方法和原则，包括良好的文件规范来实施。该建议与ICH 的工业指南Q10 制药质量体系是一致的。各种决策以及控制依据应该充分地记录归档并进行内部审核，以便核实和保存其价值，从而在以后的工艺与产品生命周期里使用。 当然也有例外的情况，例如，清除病毒与杂质的研究会直接影响药物的安全性，应当在cGMP 条件下进行，即便是小规模地实施。质量部门应当参与这些研究，如同在典型的商业化生产中一样。
评价意见 1－我们建议删除这段话，因为GMP作为验证活动的参考，对于患者使用的产品生产过程是强制性要求。然而，在工艺验证中很多产生的物料将不会被用于临床试验，并且某些验证研究是在GLP和良好文件规范监管下进行的，而不是在GMP监管下进行的，例如生物技术产品的病毒清除研究就是这种情况。
在这种情况下，如果过分的将GMP引入某些产品的研发阶段，会造成管理范围的混淆。
2－建议修改这段话，因为杂质清除的概念很宽泛。在药品研发的早期阶段，一些工艺设计的活动也用于清除杂质。如果过分引入GMP管理，成本会增加很多。
工艺验证指南原文翻译 产品开发活动为设计阶段提供了关键的输入数据，如预定的剂型、质量属性以及一般的生产途径。从产品开发阶段得到的工艺信息在工艺设计阶段可以作为杠杆。当然，全部的在商业化生产中典型的输入变量在这个阶段一般是不知道的。应考虑商业生产设备的功能性和限制性，以及生产中设定的不同成分批号、不同生产操作者、不同环境条件以及不同计量系统所带来的变异的情况。设计的可代表商业化工艺的小试或中试规模的模型可以用来评估这些变异。当然，对工艺进行开发和测试直至失败，这不是药政当局的期望，他们更希望工艺能够控制在商业化生产条件下，包括那些可能带来较高风险工艺失败的组合情况。
评价意见 1－建议也考虑批量缩小的模式，因为这个模式也可能用于评估工艺操作情况和工艺的耐受性。
2－建议澄清这句话，既然在失败界限的检测不是一个验证当局的要求，然而这句话提到测试“包括使得工艺具有高风险失败的情况”。可以看出，指南中的这句话是矛盾的。
工艺验证指南原文翻译 设计一个有效的工艺和一个有效的工艺控制方法取决于所获得的工艺知识和理解。实验设计(DOE)研究可以帮助开发工艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分10特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品)之间多种因素的相互作用来进行。风险分析工具可用于筛选DOE 研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总数来获取最大化的知识。DOE 研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料质量属性范围的依据。
评价意见 1－制药行业关心药政当局对于DOE和多变量分析的期望程度，因为实施成本很高。如果强制要求，制药企业会增加很多成本。
工艺验证指南原文翻译 其他活动，如实验室规模或中试规模的实验或证明，可以对某些特定条件进行评估并对商业化工艺的性能进行预测。这些活动还可以提供能够用于模仿或模拟商业化工艺的信息。计算机化或虚拟模拟某些单元操作或动态能提供对工艺的理解并避免商业化规模的问题。重要的是要了解这些模型能在多大程度上代表商业化工艺，包括任何可能存在的不同，因为这可能会对来自于这些研究信息的相关性有影响。
评价意见 1－建议指南澄清期望的模式类型，是属于经验模式，还是理论模式？
工艺验证指南原文翻译 至关重要的是要把这些理解产品的活动和研究记录在案。档案文件应当能反映出对工艺进行决断的基础所在。例如，生产企业应当记录针对某一单元操作进行研究的变量以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些信息在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用的，尤其是当进行设计修正或对控制方法进行优化或变更的时候。
评价意见 1－对于已经生产的产品，文件应该包括已经发生的验证记录。而对于新开发的产品，研发过程的记录对于后续的工艺验证越来越重要。
工艺验证指南原文翻译 b. 建立工艺控制方法
工艺知识与理解是为每个单元操作与工艺整体建立一个工艺控制方法的基础。工艺控制方法可以设计用来减少输入变异，在生产中调整输入变异(并以此减少对输出的影响)，或将两种方法结合起来。
评价意见 无
工艺验证指南原文翻译 工艺控制关注变异性以确保产品质量。控制可以由对重要工艺点的物料分析及设备监控来构成，相对于输出质量来说，这种设计可保证操作维持在目标方向并受控。特别注意的是，下列情况下，通过操作限度和中间工艺监测对工艺的控制是必不可少的(1)由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检测(例如病毒的清除或微生物污染)；或(2)当中间体和产品不能够高度特征化，已经定义的质量属性不能够被识别，这些控制应包括在主生产与控制记录里(参见21CFR 211.186(a)与(b)(9))。
评价意见 无
工艺验证指南原文翻译 更先进的方法，如过程分析技术(PAT)，使用及时的分析与控制回路来调整工艺条件，使输出保持不变。这种类型的生产系统可以提供更高程度的工艺控制。在PAT 战略中，工艺确认的方法将不同于其它的工艺设计。关于PAT 工艺的进一步信息可以在FDA 的PAT 工业指南“创新的医药开发、生产及质量保证框架 ” (A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance)中找到 ( 可 查 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm 得到)。设计的商业化生产与控制记录，其中包含操作限度与工艺控制的总体策略，应转到下一阶段进行确认。
评价意见 无
工艺验证指南原文翻译 2.第2 阶段―工艺确认
在工艺验证的工艺确认阶段，工艺设计被确认为能够进行重复性的商业化生产。这个阶段有两个要素：(1)设施设计、设备与公用系统的确认，以及(2)性能确认(PQ)。在这一阶段，必须遵守符合cGMP 的程序，而且在商业化销售前成功地完成本阶段也是必要的。本阶段所生产的产品如果是可接受的，则可予以放行。
评价意见 1－建议修订这部分内容，包括对进行的相关研究和研究的定义信息，这些研究是NDA/BLA和那些需要进行上市后研究药品的前提条件，例如使用的树脂。
2－建议性能确认应该被工艺核实（Process Verification）代替。因为性能确认在广泛流行的其他指南上面指得是设备或者系统的性能确认，这里最好使用“工艺性能确认”或者“工艺核实”来代替。
工艺验证指南原文翻译 a. 设施设计、公用系统与设备的确认
某一生产设施的正确设计，参见cGMP 法规21 CFR 211 之C 部分的建筑和设施一节。至关重要的是采取行动以保证适当的设施设计以及在PQ之前的试车调试。所开展的用以证明公用系统及各个设备适合于其预期用途而且运行正常的活动在本指南中被称为是确认。这些活动一定是先于产品的商业化规模的生产。
评价意见 1 － ISPE 强 烈 建 议 将 确 认 （ qualification ） 改 为 核 实（Verification）。但是就中文看来，确认确实更普遍使用。
工艺验证指南原文翻译 公用系统与设备的确认一般包括以下活动：
• 基于是否适合于其特定的用途，选择公用系统与设备的建造材料、操作原则以及性能特征。
• 核实公用系统与设备是否已按照其设计标准进行安装(例如，用适当的材料按设计建造，能力和功能，以及正确的连接和校验)。
• 核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操作。这应包括在负荷中挑战设备或系统的功能，将其与日常生产中的预期相比较。还应包括干预、中断以及重启功能，正如日常生产中期望的那样。操作范围应满足日常生产中一旦需要即可使用的能力。
评价意见 1－ISPE对这段进行了彻底修改，如下：
通常，设施和设备的确认活动应该包括如下活动：
1. 确认设计的关键因素，这些因素对于控制生产工艺来确保最终产品符合质量属性是必要的。
2.确认可能发生工艺失败的高风险情况和设计的关键因素，这些因素可以控制风险或者减少风险。
3.将结构设计整合进入设计审核、变更管理和其他GEP规范，来确保设计符合产品和工艺的要求，这些要求来自工艺理解和工艺控制方法。这包括物料选择、结构选择、操作原则、性能特征、预期用途。
4. 使用批准的流程和其他恰当的步骤来核实设施系统和生产设备的安装过程和操作过程，这些过程应该符合这些关键设计要求，并且对于控制工艺和工艺失败风险是必要的。核实活动应该包括恰当的物理检查、工艺设备和控制仪器的校验、功能测试和日常生产中预期的性能挑战。
从ISPE关于系统和设备确认的建议内容看，设备和系统确认的接受标准应该更多的来自制药行业，而不是设备系统制造行业
工艺验证指南原文翻译 公用系统与设备的确认可以作为单一的方案或整体项目方案的一个部分。这个方案应当考虑使用的需要，而且能够结合风险管理来区分某些活动的优先次序，并能辨识确认活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识(1)所用的研究或试验；(2)用来评估结果的适当标准；(3)确认活动的时间限定；(4)责任；以及(5)用于归档或审核该确认的程序，还应包括公司对变更进行评估的要求。确认活动应记录在案，撰写报告进行总结，并有与接受标准对照的结论。质量控制部门必须审核并批准该确认的方案与报告(21CFR 211.22)。
评价意见 1－应该修订文字来澄清概念，这段指南描述不象IQ/OQ/PQ那些已有的工艺规范那样详细明了。直接使用IQ/OQ/PQ概念可能更好一些。
2－另外，在进行PQ之前，分析方法验证和清洁验证最好也作为前提条件来完成。
工艺验证指南原文翻译 b. 性能确认方法
PQ 是第2 阶段工艺确认的第2个要素。PQ 将实际设施、公用系统、设备(每件已确认好的)以及训练有素的人员，与商业生产工艺、控制程序以及各种成分结合在一起来生产商业化批号的产品。一个成功的PQ 将会确认工艺设计并证明商业化生产工艺已按预期实施。
这一阶段的成功发出了一个重要信号，是产品生命周期的重要里程碑，它需要在生产企业开始商业化销售之前完成。决定开始商业化销售应该从商业化批次中得到数据的支持。从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。
评价意见 1－这段话意思不清楚，需要再澄清。在决定商业销售之前，如何从商业批次获得数据？从字面意思看，这段话是自相矛盾的。
2－从实验室和中试研究中得到的数据可以提供额外的保证。这句话看起来是意犹未尽，还需要进一步补充。
工艺验证指南原文翻译 PQ 的方法应当基于成熟的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解水平。应使用从相关研究中累积的数据(例如设计的实验、小试、中试及商业批次)来建立PQ的生产条件。例如，为了对商业化工艺有足够的了解，生产企业需要考虑规模的影响；当然，如果有其他的数据可以提供保证，探索完整的商业化规模的操作范围也不总是必须的。足够相似产品和工艺的先前可信的经验也可加以考虑。此外，我们强烈建议公司采用客观方法(如统计图表分析)，只要是可行和有意义的，来实现充分的保证。
评价意见 1－尽管我们强烈建议制药企业采用客观的衡量手段（统计方法），而且这些手段可行和具有意义就可以获得足够的保证，但通常可以接受的是3个连续批次的符合标准参数的生产，将构成最初的验证实践。我们怀疑，连续3批的验证惯例可以被武断的拒绝吗？
工艺验证指南原文翻译 大多数情况下，PQ 将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及更严格检查的工艺性能。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。如果可能的话，随着较高水平的取样而进行的更严格的审查应该贯穿于工艺核实的全过程。
评价意见 1－伴随高水平的取样产生的更高的安全保证应该贯穿最初的工艺验证阶段（阶段2－工艺确认），而不应该仅仅限于PQ（性能确认）阶段。
工艺验证指南原文翻译 一些物料如树脂柱或分子过滤介质，可在多大程度上进行重复使用且对产品质量没有不良影响，可在相关的实验室研究中进行评估，其使用寿命应该通过商业化生产中持续的PQ方案进行证实。
使用PAT 的生产工艺可以保证有一个不同的PQ 办法。这种工艺被设计成对中间物料的属性进行实时测定并及时控制回路来调整工艺，以便工艺保持在所设计的输出物料的质量。该工艺设计与工艺确认阶段应该聚焦于测量系统和控制回路。无论如何，目标是一样的：建立科学的证据证明工艺可以重现并能始终如一地提供优质产品。
评价意见 1－指南在这里遗漏了API生产中不可避免的问题：回收溶媒的套用问题。回收溶媒的套用批次在工艺设计阶段（阶段1）和工艺确认阶段（阶段2）都不可能获得足够的信息，应该有持续工艺核实（阶段3）的数据来证实。
工艺验证指南原文翻译 c. 性能确认方案
一个规定了生产条件、控制、检测及预期结果的书面方案在工艺验证的这个阶段是必不可少的，我们建议该方案应探讨：• 生产条件，包括操作参数、工艺限度以及成分(原材料)的投入。
• 待收集的数据，以及何时、怎样对其进行评估。
• 每一个重要工艺步骤应做的检测(中间控制、放行和特性)以及验收标准。
• 每一单元操作与产品属性的取样计划，包括取样点、样本数量以及取样频率。样本数量应足够以便提供充分的批内与批-批之间质量统计的保证。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之上。这个阶段的取样应该比典型的日常生产中的取样更广泛。
• 做出工艺是否能始终生产出优质产品结论的判定标准，该标准应包括以下内容：
――用于分析所有已采集数据的统计方法的描述(例如用于定义批内及批-批间变异性的统计图表分析法)。
――解决预期条件偏差的规定以及对不符合数据的处理。对于PQ 项目而言，如果没有证明文件和科学基础上的判定，数据不应被排除于进一步的考虑之外。
• 设施的设计与公用系统和设备的确认、人员培训与资质以及物料(原材料与容器/密闭材料)来源的核实，这些如果先前没有完成的话。
• 检测工艺、中间体与产品所使用分析方法的验证状态。
• 适当部门与质量部门的审核与批准。
评价意见 1－建议“性能确认方案”修改为“工艺确认方案”。因为制药工业已经习惯于将性能确认方案用于设备验证概念中，而不是工艺验证概念中。
2－建议明确工艺设计阶段（阶段1）文件和工艺确认阶段（阶段2）文件的衔接问题，避免内容交叉重复。
工艺验证指南原文翻译 d. 方案实施与报告
方案只有经过所有的适当部门包括质量部门的审核与批准后方可实施。偏离既定的方案，必须按照方案中既定的程序或规定进行处理。这种偏离实施前也必须经过所有适当的部门以及质量部门的批准(§211.100)。必须遵循商业化生产工艺与常规程序(§§ 211.100(b)和211.110(a)条)。PQ 批号的产品应当是在正常条件下，由那些预期的日常实施每一步单元操作的人员来生产。正常操作条件应包括公用系统(例如空气处理和水净化)、物料、人员、环境
和生产程序。
方案完成后，记载和评估书面方案执行情况的报告应当及时完成，该报告应：
• 讨论并相互参照方案的各个方面
• 按照方案的规定，汇总所收集的数据并进行分析
• 评价任何意料不到的观察结果以及方案中没有规定的额外数据
• 总结和讨论所有生产中的不符合项，如偏差、异常检测结果或其他的与工艺有效性相关的资料
• 充分详细地描述对现有程序与控制方法所采取的任何纠正行动或变更
• 明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符合，以及工艺是否可视为处于足够受控状态。否则，该报告应阐明在能得出这样一个结论前还应当做些什么。该结论应该建立在有证明文件的判定理由之上，考虑到从设计阶段到工艺确认阶段所获得的整个知识及信息的汇编，这种理由也是批准该工艺并放行该验证批次产品所需的。
• 包括所有适当的部门与质量部门的审核与批准
评价意见 无
工艺验证指南原文翻译 3.第3 阶段―持续工艺核实
验证中第3阶段的目标是持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态(即验证的状态)。完成这个目标至关重要的是要有一个或多个系统，用来探测与所设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP 要求，尤其包括收集与评估关于工艺性能的信息和数据(见下文)，将可得以探测工艺的漂移。评估应确定是否必须采取措施以防止工艺因漂移而失去控制(§211.180(e))。
评价意见 1－在持续工艺核实阶段，对于不经常生产的工艺，或者批次数量很少的工艺，统计工艺控制技术一般不适用。取而代之，一些工具，例如产品质量审核或者生产报告是可以采用的。 生产报告的名词解释和具体要求，应该补充，便于制药行业操作。
2－术语漂移应该定义。建议定义为“当工艺参数和输入量固定不变，工艺的输出量随着时间慢慢发生变化的情况”。
工艺验证指南原文翻译 必须建立一个持续的程序来收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据(§211.180(e))。所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。所收集的信息应该能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。
我们建议由统计专家或经过充分培训的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。程序还应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。应当收集生产数据以便评估工艺的稳定性与工艺能力。质量部门应当审核这些资料。如果做法得当，这些努力能够识别出工艺和/或产品的变异性；这些信息可以用来警告生产企业对该工艺加以完善。
评价意见 1－这些关于人员资质的要求是没有必要的。因为cGMP要求参加药品生产的所有人员具有相应的学历教育、培训经历和经验。
工艺验证指南原文翻译 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源并建立适当的检测、控制和/或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。当然，某一工艺可能会遭遇到这样的变异来源，即该变异是以前未曾探测到的或该工艺以前没有暴露出来的。许多工具和技术，某些统计的以及其它更多定性的方法，可用于探测变异，识别它，并确定其根本原因。我们建议生产企业使用任何可行的定量的、统计的方法。我们还建议详细检查批内与批间的变异，以此作为一个全面的持续工艺核实项目的一部分。
我们建议在工艺确认阶段已经建立的水平上进行持续监测和/或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。一旦发现了变异，取样和/或监测应当调整至某个在统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样和/或监测也应作相应调整。
评价意见 1－建议修改为“工艺变异应该定期的评估。如果观察到显著的变异，我们建议在工艺确认阶段增加取样和监控水平，直到获得足够的数据，消除显著的变异。一旦变异的原因是已知的，取样和监控应该调整到具有统计意义和具有代表性。工作力度、正式程度和文件化程度应该和工艺理解保持一致。”再次提醒指南应该贯穿Q9的原则，并且增加监控水平来消除变异。 2－我们关心的是在持续工艺核实过程中要求的高水平的取样 和监控活动的频率是怎样的？制药企业需要了解药政当局来调 整工作力度。
工艺验证指南原文翻译 变异也可通过及时评估缺陷投诉、OOS 数据、工艺偏差报告、工艺收率变异、批记录、到货原料记录以及不良事件记录而得以发现。应当鼓励生产线操作人员与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。操作者的错误也应当进行追踪，以便评估培训计划的质量；辨识操作者的执行问题；查看潜在的批记录、程序和/或工艺改进，这些都将有助于减少操作者的错误。我们建议质量部门定期与生产人员会面以便评估数据，讨论可能的工艺趋势或漂移，并协调生产上的任何纠正或后续行动。
评价意见 1－追踪操作者的错误并且评估培训效果已经超出了产品质量本身。而且，对培训效果进行核实本身就是cGMP的规范要求，不应该在工艺验证方案里面过分强调。
工艺验证指南原文翻译 本阶段收集到的数据可以为工艺改进和/或优化提供线索，比如通过改变工艺或产品的某些方面如操作条件(范围与控制点)、工艺控制、成分或中间物料特性来改进和/或优化工艺。对计划的变更的描述，变更合理的理由，实施计划以及实施前质量部门的批准，这些都必须记录在案(21CFR211.100)。基于其对产品质量的重要性，修改可能需要实施额外的工艺设计与工艺确认活动。
设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。一旦建立，该确认状态必须通过例行监测、维护与校验程序和时间表来保持(21CFR 第211 部分之C 与D)。这些数据应当进行定期评估，以确定是否需要重新确认以及重新确认的程度。维护和校验的频率应根据这些活动的反馈信息进行调整。
评价意见 1－在这个段落，再验证的问题再次被涉及。但是指南没有对再验证问题进行深入讨论。

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