1 除茵过滤中完整性检测的目的

在无菌制剂生产中， 除菌过滤工艺已经被广泛运用，完整性检测是以非破坏性、理性、完整性检测为目的，在不破坏过滤器的前提下确定是否存在可能危及过滤器截留能力的缺陷，在相关工艺条件下建立检测过滤器与已被验证细菌挑战过的过滤器的同一性，该同一性的建立是通过完整性实验结果与细菌截留检测的相关性来达成的。

2 除菌过滤中完整性检测方法

通常用于确认除菌级过滤器完整性的非破坏实验包括：起泡点、扩散／前进流和压力保持／衰减(一种扩散／前进流的变化形式)，这些检测方法对亲水和疏水膜过滤器均适用， 并可以手动进行或使用自动完整性检测仪。

对于气体除菌级过滤器除可以采用低表面张力滤液润湿后的起泡点和扩散／前进流检测外，还可以通过水侵入实验来进行完整性检测，在某些应用中，也可以采用气溶胶方法对气体过滤器进行完整性检测。

无论是疏水性除菌过滤器还是亲水性除菌过滤器，每一种完整性检测方法都有其优点和局限性。

3 法规对滤芯的完整性检测要求

从中国、美国、欧盟法规对过滤器的相关规定可得知，滤芯的完整性检测是势在必行的。

(1)中国2010版GMP附录一第七十五条：除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡

点试验、扩散流试验或压力保持试验。

(2)欧盟GMP(2008)附录一：应该在使用前检查除菌过滤器的完整性，并且在使用后应当立即用适当的方法，如气泡点、气散流或压力保持试验等方法进行测试确认。

(3)USP34-膜过滤器在使用前应进行完整性测

试，假使该测试不会削弱系统的有效性，在过滤完成后也应该测试， 以保证整个过滤装置在过滤过程中保持完整。

PDA TR26：过滤器使用前的完整性测试可在灭菌前进行，更加推荐灭菌后进行。

4 依据GMP探讨3种配液方式

中国2010版GMP(附录一)第七十五条：如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0．22 Ixm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。

在无菌制剂生产中， 常见的配液方式有3 种(图1 ~图3 ) 。

其中，第1 种配液方式灌装前微生物负载不稳定，随着灌装时间的延长微生物数ß:会不断变化，设置不合理; 第2 种配液方式能够接受，将无菌界面设置在滤液接收罐以后，但滤液接收罐需正压保护;第3 种配液方式将无菌界面设置在除菌过滤器以后，滤液接收罐以前，厂房设计维护成本会稍高一些。

5 侬据GMP探讨3种除菌过滤器安装形式

中国20 1 0版GMP ( 附录一)第七十五条: 应当采取措施降低过滤除菌的风险， 宜安装第2只己灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 最终的除菌过滤器应当尽可能接近湛装点。

在无菌制剂生产中，常见的除菌过滤器的安装形式有3种。

如何正确全面地使用完整性检测仪对过滤器进行检测，是一个需要不断摸索探讨的问题。而过滤器的位置安装设计决定了完整性检测仪的合理使用。

从无菌界面的角度来看，可以认定无菌界丽的划分是以滤液接1& 罐以后的除菌过滤器前后来划分更合理一些。因为，滤液接收罐前面的除菌过滤器主要目的是降低生物负荷，使预先灭菌的滤液接收罐得到一个稳定的微生物负载环境，滤液接收罐后面的除菌过滤器以后的部分才是真正的无菌部分， 结合法规及实际检测要求，对3种除菌过滤器的安装形式进行比较如下:

(1)   第l 种除菌过滤器的支装形式( 图4) ， 其优点为储罐及过滤器在C级区， 环境控制成本低，完整性检测排水排气操作方便，适用于滤芯重复使用。

(2)   第2种除菌过滤器的安装形式(图5) ，储罐及一级过滤器在C级区，二级过滤器在B级区。其优点为最终的除菌过滤器尽可能接近灌装点，适用于滤芯重复使用。但二级过滤器过滤前的完整性检测比较复杂。

(3)   第3种除菌过滤器的安装形式(图6) ，储罐及一级过滤器在C级区，二级过滤器采用抛弃式囊式过滤器在B级区。其优点为二级过滤器是一次性使用过滤器，只需对一级过滤器进行完整性检测，但成本会稍高一些。

6 对完整性检测仪在无菌制剂生产中的使用探讨

笔者就多年使用完整性检测仪的经验来粗浅地探讨完整性检测仪在无菌制剂生产使用中的心得体会。

6.1 能在结检测，则不考虑离结检测

离线监测需考虑无菌对接问题，如何做到检测及安装全过程不被巧染是比较困难的事，但在B级区在线检测设计必须考虑检测时的废弃物如何排放，以及过滤器上下端防止无菌污染问题。

6.2 能自动检测，则不采用手动检测

手动完整性检测方法需下游操作，可能危害系统的无菌性。而自动完整性检测仪器，从滤芯上游非无菌侧进行完整性检测，回避了下游的风险，可保证在完整性检测过程中无菌性不受影响，相对手动检测有以下优势:

(1)通过压力传感器和流量计的使用使灵敏度提高:

(2) 最小化操作者可变性:

(3) 结果的一致性:

(4) 自动记录结果:

(5) 软件安全性:

(6) 确保系统灭菌性(仅上游连接) ，但自动完整性检测仪的硬件和软件都需经过验证。

6.3 能放在C级区检测，则不考虑B级区检测

现使用的完整性检测仪一-般采用防尘、防溅设计，防护等级为IP54 ，能在苛刻的实验室和生产环境中使用。且仪器外部光滑无死角，易于清洁，排气系统包括一外置排气阀，能防止检测结束时检测被体进入仪器内部。但是，完整性检测仪设备很多部位无法完全消毒，检测仪前面面板还好(可以耐受75% 酒精擦拭) ，但后部有些位置无法彻底消毒或清洗。所以，在设计流程时应该考虑到它不能实施灭菌，它应该被放置在非无菌区。例如，过滤器尽量放置在C级区，对于B级区储罐的呼吸器可采用拆卸下来到C级区检测的方式。

6 .4能固定位置，则不考虑移动式频繁出入

由于在线检测时的气源必须要求是无菌处理过的，检测时由于滤芯的完整性是不确定的，所有排水、排气难以得到无菌保证，并且在操作过程中人员的活动会对环境有一定的破坏，如果已经放入到无菌区，也最多放在B级区，位置最好固定，不能频繁拿出拿入，可参照尘埃粒子计数器在B级区的处理方式。固定位置的完整性检测示意如图7所示。

7 结语

本文从除菌过滤中完整性检测的目的与法规对滤芯的完整性检测要求入手，依据GMP探讨3种配液方式与3种除菌过滤器安装形式。对完整性检测仪在无菌制剂生产中的使用进行了探讨，对滤芯的完整性检测的。

结论有: (1)能在线检测，则不考虑离线检测; (2) 能自动检测，则不采用手动检测; (3) 能放在C级区检测，则不考虑B级区检测; (4) 能固定位置，则不考虑移动式频繁出入。