第三部分 检查



3.1检查活动

3.1.1. 总则

    CGMP (21 CFR 210 and 211)用于评估制剂的生产过程。

    区域行动办公室发布的检查指南，用于解决在检查各类生产系统中遇到的技术问题。

检查员应按照本达标程序中第II部分中的“策略”部分进行检查工作。考虑到药品生产企业的大小和规模不同，生产系统的复杂程度不一样，因此对每一个企业的检查均应进行仔细计划。例如，对某一些企业在进入生产区域之前对质量系统进行彻底的检查是适宜的；而对另一个企业，对质量系统的评估应与另一个系统的检查同步进行。现状的复杂性和多样性要求检查方法具有可伸缩性；一方面既要准许检查员可以选择检查重点及对某个企业适宜的检查深度，另一方面也要统一指导工作行为及要求，按统一的架构报告检查情况以保证能提供同一水平的CGMP评估结果。而且，这种检查方法也能提供对检查结果的快速沟通和评估。

检查发现中记载的CGMP缺陷应与必要的条件相联系。制剂生产属于CGMP规定范畴，而且在达标政策指南中、先前的案例中均有详述。

CGMP规定适用于生产处方药，OTC产品，经批准的产品和不需批准的产品，也包括临床试验使用的药品。

CGMP规则不直接管束到原料药的生产；这些规则不应被用作判定原料药生产中的缺陷依据，但它们对原料药的生产中实施CGMP起着指导作用。

FDA指南性文件不产生强制要求。它们只是提供能够符合要求的方法范例。指南性文件不应被用作对检查发现的解释。这些解释应来自于CGMP。现行的对FDA官员的检查指南和指南性行业文件提供了对各种要求的解释，这些将有助于用来评估各CGMP系统的适宜性。[separator]

收载于检查操作手册(IOM)中的现场检查的FDA-483应该是明确的和只包含重要的项目。就本程序而言，检查发现应按照本程序中所规定的按系统按各自的标题来组织。每系统内应按照重要程度的顺序排列检查发现。当有重复的或相似的发现存在时，应将它们归纳成一个发现。有些问题是多个系统中共有的（如，组织和人员资格的适宜情况和培训情况）。在这种情况下，可把这类问题纳入FDA-483 和EIR中所报告的第一个系统内。这样就可以适应每个FDA-483只能引用一次Turbo EIR构架的要求。应避免使用非实质性的结论。在没有说明为什么和如何的情况下不要使用“不充分”（inadequate）这个词。参见IOM，第5章，第512节中的规定和《现场管理指导120  Field Management Directive 120》以获得对检查发现内容的进一步指导。一些专门性的检查指南会作为本程序的附件提供，也会根据检查和指定工作的实际要求提供。

3.1.2.检查方法

本程序提供了两种监督检查选择，简略性检查和全面性检查。见本程序中第II部分检查选项中的定义。

3.1.2.1.全面性检查的选择 

全面检查包括第II部分策略 所列的至少4个系统，其中一个必须是质量系统。

a.FDA对一个企业进行初次检查时应选择全面检查。在地区分局同意的情况下，全面检查也可以转变为简略性检查， 这取决于在一个或多个系统中有第V部分所列的否决性发现（至少已检查了两个系统）。

b. 当某企业存在一时合格一时又不合格的波动时应选择全面检查。为了判定企业是否符合这一标准，地区分局应利用其所支配的信息，如，检查结果，样品分析结果，用户投诉，DQRS报告，召回等；以及由此产生的检查活动或以往的检查结果。在地区分局同意的情况下，全面检查也可以转变为简略性检查， 这要取决于在一个或多个系统中有第V部分所列的否决性发现（至少已检查了俩个系统）。

c.通过将现在运作情况与以前检查的EIR作比较就能评估是否发生了重要的变更。下面这些是确定实行全面检查的典型变更。

（1）在生产工艺或生产线变更中出现了新的潜在的交叉污染。

（2）运用了新技术，新设备或新设施。

d.根据地区分局的判断也可以在日常监督的基础上采取全面性检查。

e.全面性检查应符合两年一度检查的要求。

f.在警告信发出或其它重要的执法行动之后也应该采取全面性检查。

3.1.2.2.简略性检查的选择

简略性检查通常应包括对至少两个系统的检查审计，其中一个必须是质量系统。在简略性检查过程中，对质量系统活动的确认可能需要牵涉到其它系统一些特定的范围。

a.这一选择包括为保持对该企业全部活动的监督而对该生产单位的检查，以及为该企业提供保持和改进执行GMP的水平提供输入以确保产品质量。

b.在地区分局同意的情况下，一次全面性检查也可能变成简略性检查，这基于在一个或多个系统中发现了第V部分所列的否决项的情况（至少已完成两个系统的检查）。

c.简略性检查对常规性检查来说是适宜的，且应能够满足两年一次的检查要求。

3.1.2.3综合性检查范围

每两年进行一次全面检查是不可预期的。全面检查可以在最短的时间间隔内进行。地区分局应考虑每次简略性检查的覆盖范围，以便选择不同的系统以对该企业全面生产活动提供综合性信息。

3.1.3. 系统性检查范围

3.1.3.1质量系统

对质量系统的评估分为两个阶段。

第一个阶段是评估质量控制部门是否履行了评审和批准与生产、质量、质量控制，和质量保证相关程序的职责，以确保这些程序适宜于预期的用途。这也包括相关的记录保持系统。

第二个阶段是评估所收集到的数据以确定质量问题并可以与其它主要系统联系起来共同作为检查范围。

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷，而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。这一系统的所有方面均应覆盖到，覆盖的深度与发现问题的不同有关。

产品评审：至少每年一次；产品评审应包括下列内容；

    对每一产品来说，评审批次应是所生产批次的代表。

    质量趋势分析（根据21 CFR 211.180(e)要求）

b.顾客投诉评审（质量及药学方面）：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取的纠正措施。

c.与生产和检测有关的偏差和失败检查：记录；评估；及时的调查；包括适宜时采取纠正措施。

d.变更控制：记录；评估；批准；再验证需求的评估。

e.产品改进方案：对已上市产品

f.返工/重新加工：评估，审核和批准；对验证和稳定性的影响。

g.退货/回收：评估；在理由充分时扩大检查；处理。

h.不合格品：在理由充分时扩大检查；适宜时采取纠正措施。

i.稳定性失败：在理由充分时扩大检查；预警评估；处理。

j.待检产品

k.验证：所需要的验证状态/再验证（如，计算机，生产工艺，检验方法）。

l.培训/质量控制部门员工资格确认

3.1.3.2厂房设施与设备系统

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

3.1.3.2.1.厂房设施

a.清洁和维护

b.厂房设施布局图和防止交叉污染的空气处理系统（如，青霉素，β内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）

c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。

d.通用的空气处理系统

e.对建筑物实施改变的控制系统

f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道和废物处理

g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用。

3.1.3.2.2.设备

a.设备的安装和运行确认

b.设备设计，容量，位置的适宜性。

c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附性。

d.设备运行所需物质的适当使用（润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品/容器/等。

e.清洁程序和清洁验证。

f.采取控制措施以防止污染，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物/非药用化合物的污染。

g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度。

h.设备确认，校正和维护，包括计算机确认/验证和安全。

i.设备变更控制系统。

j.设备标识的实行

k.任何非预期性偏差的文件性调查

3.1.3.3物料系统

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

a.人员培训/资格确认

b.原料、容器、封口材料的标识

c.原料、容器、封口材料的库存帐目

d.储藏条件

e.在经测试或检查和准予放行之前储存于待检状态

f.取样的代表性，取样后用适宜的方法进行的检测或检查

g.每种原料的每一批至少进行一个专属性鉴别试验。

h.每一批容器和封口材料进行一项视觉鉴别

i.对供应商出据的原料、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证。

j.对不符合接受标准的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面检查该企业对原料来源的确认程序。

k.对原料、容器、封口材料进行适宜的再测试/再检查。

l.原料、容器、封口材料的先进先出。

m.被拒绝物料的隔离

n.水和工艺用气的供应，设计，维护，验证和运行。

o.容器和封口材料不应释放出物质，与药品反应，吸附药品。

p.物料处理操作中的变更控制系统

q.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全保障

r.制剂的逐批销售记录

s.任何非预期偏差的文件性检查

3.1.3.4生产系统

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

a.人员培训/资格确认

b.生产工艺的变更控制系统

c.适宜的投料的程序与规范

d.按100%含量配制/生产

e.设备标有内容物，和生产阶段和/或状态标识。

f.容器和封口材料清洁/灭菌/去热原效果的验证和确认

g.计算和记录实际产量，实际产量与理论产量的百分比值

h.及时完成批生产记录的填写

i为每一生产阶段的完成，确立时间限制

j. 过程控制的实施和记录，测试和检查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）

k.过程质量标准和产品质量标准的一致性和理由

l.防止非无菌制剂受到致病菌污染

m.遵守预处理程序（如，设定，清场等）

n.设备清洁和使用日志

o.主生产记录

p.批生产记录

q.工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性

r.变更控制；再验证需求的评估

s.任何非预期偏差的文件性检查

3.1.3.5包装和贴签系统

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

a.人员培训/资格确认

b.包装和贴签材料的接收

c.包装和贴签操作变更的控制系统

d.标签的储存和贴签，包括发放的贴签和退回的贴签。

e. 不同产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制

f. 对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，应采用100％电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。

h.不使用多联印刷标签，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别

i.对暂没有贴签，但已装有药品的，在以后采用复合专用标签的容器管理

j.包装记录应包括所使用标签的样张。

k.对标签的发放，所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理。

l.贴签后产品的检查

m.对购进的标签适当的检查（按样稿审核）

n.批号的使用，对剩余的已打有批号/控制号标签的销毁。

o.在不同贴签和包装线之间有物理/空间隔离

p.对与生产线相关的打印装置的监管

q.生产线清场，检查和记录

r.标签上应有适宜的有效期

s.符合包装的防非法开启要求（见21CFR 211.132和Compliance Policy Guide, 7132a.17）

t.包装和贴签操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全性确认。

u.任何非预期偏差的文件性检查

3.1.3.6实验室控制系统

对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。

a.人员培训/资格确认

b.有足够的人员从事实验室操作

c.有足够的实验设施设备

d.分析仪器和设备的校正和维护计划

e.计算机化或自动化过程的验证和安全性确认

f.对照品；来源；纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效。

g.色谱系统的系统适应性检查(如, GC or HPLC)

h.规格，标准，和抽取具有代表性样品的方法

i.遵守书面的分析方法

j.分析方法的验证

k.试验操作变更控制系统

l.对样品进行所要求项目的测试

m.任何非预期偏差的文件性检查

n.所有测试的完整性测试记录并对测试结果进行总结

o.原始数据的质量和保存（如，色谱图和光谱图）；

p.原始数据与结果的关系；未使用的数据的保存；

q.遵守适宜的OOS程序，包括及时完成检查

r.适宜的留样；留样检查记录

s.稳定性测试计划，包括稳定性测试方法的是否适合。

3.1.4. 取样

有缺陷的样品是表明在执行GMP方面存在严重的问题的有力证据。在已发现管理缺陷的单位，样品实物是GMP检查的一个不可分割的部分。应把样品实物与所发现的管理缺陷相联系。可以考虑就应取的样品（中间体或终产品）数量和类型向你的支持实验室咨询。当留样记录显示其缺陷较样品实物所反映缺陷轻时，可以呈交留样记录。地区分局可以选择抽取样品实物，但不对其进行分析，或者抽取留样记录以证明存在的GMP缺陷。不必采取分析样品实物的方法来证明存在的CGMP缺陷。

如在管理缺陷的状态下生产了大批的产品，如果这些产品具有重要的治疗价值，毒性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品的样品实物和/或留样记录。只有当出现很严重的CGMP缺陷时才抽取治疗价值很低的产品的样品。

3.1.5. 检查组组成

如果能提供所需的专门技术和经验的话，鼓励由来自地区分局，其他地区分局或总部的专家组成一个检查组。如果需要技术支持的话，可以接洽现场检查处/地区行动办公室（ORO）。我们也鼓励一名分析方面的专家（化学家或生物学家）参加检查组，特别是当实验室方面的内容繁多和复杂时。请与药品支持实验室或地区行动办公室（ORO）/现场科学处接洽。

3.1.6. 报告

在报告检查发现方面，检查员应把IOM的590节作为这方面的指南。应在发现总结中标识出所牵涉的系统。在报告内应标识并解释选择所选检查类别的理由。应在分系统的每一独立标题下报告和讨论所有的不良发现。如需要应增加额外的信息，如上次检查以来所发生的所有重大变更。

如需要报告特殊的，专门性的信息，应按独立的补充材料形式/附件形式准备。