H.灭菌系统

a.总则

117.该企业生产的时哪种类型的注射剂？

a. 溶液剂；

b.混悬剂；

c. 冻干剂；

d. 粉末分装。

118. 这些产品用到制瓶（制袋）、装填，封口联动机器了吗？
     
     119.上述哪种产品是采用无菌工艺生产的？
     
     120.可以采取最终灭菌法生产的产品有采用无菌工艺生产的吗？（如有，描述该企业无菌工艺生产这些产品的理由）。
     
      121.该企业所有的无菌灌装药品含有防腐剂吗？他们通过了USP防腐效力测试了吗？
     
     122.如果在检查现场得不到所要的资料，应记录何处可以取得该资料。
     
     如果该企业没有对特别参数进行记录，或不愿意出示，应记录由此可能产生的影响。
     
     注：如果在生产和/或验证阶段使用了生物指示剂，列出所使用的各种指示剂资料。[separator]
     
     123.合同灭菌商：如果所检查的企业是一家合同灭菌商，选择一种原料药/容器－封口系统并跟踪一个完整的灭菌过程。尽可能完成多一些项目，特别是通则项下和该原料药/容器－封口系统中所用的灭菌方法类型。有关FDA对合同灭菌商的责任和地位方面的政策参见达标政策指南7150.16。
     
     b.蒸气灭菌
     
     124.报告蒸汽灭菌器（高压灭菌器）的制造商。
     
     125.该高压灭菌器内部容积是多少？
     
     126.灭菌剂是什么（如，蒸汽，过压空气，过热水）？
     
     127.如果有夹层，相对腔室而言夹层保持多少压力/温度？
     
     128.使用什么类型的过滤器及多长时间对其进行一次完整性测试？
     
     129.过滤器是疏水性的吗？为防止产生冷凝水对过滤器壳体加热吗？
     
119. 灭菌周期控制是手动的还是程控的？
     
     131.使用的是什么类型的监测和控制传感器（如，玻璃水银温度计，热电偶，RTD，压力表）？
     
     132.这些传感器是如何校正的？基准可追溯至NIST吗？
     
     133.如果该高压灭菌器装有蒸汽喷嘴，对其进行描述（此种情况应有不止一个蒸汽进管）
     
     134.如果该企业使用有不止一台高压灭菌器，蒸汽生产系统的能力是多少？
     
     135.灭菌周期参数是多少？（将主工艺记录/SOP中的参数与所抽取产品的生产记录进行比较）。
     
     136.该企业下列指标的参数和实际观察到的参数是多少：
     
     a.时间
     
     b.温度
     
     c.压力（psi）
     
     d.压力降速度（按压力对时间描述）
     
     136.周期控制传感器装在什么位置？
     
     137.  上述参数是如何监测的（如未监测，应说明）：
     
     138.在每个灭菌周期内均监测冷点吗？
     
     139.报告其它特性（如，空气质量，水质，预警值，等）。
     
     140.自上次现场检查以来该蒸汽灭菌系统有任何变更吗？这些改变有无经过评估以确定是否需要再验证？
     
     c.蒸汽灭菌验证
     
     141.该企业是否有书面验证程序，包括：
     
     (1)设备的安装确认；
     
     (2)设备运行确认；
     
     (3)带产品的性能确认；
     
     (4)什么情况下系统需要再验证和执行程序。
     
     142.验证文件是否包括：
     
     (1)空载热分布研究；
     
     (a)运转次数；
     
     (b)是否确定冷点；
     
     (c)报告该企业允许的偏差和实际发现的偏差；
     
     (2) 所进行的热穿透研究；
     
     (a)对每一种装载形式/对使用的每一种体积的容器都进行了验证？
     
     (b)每一种形式的运转次数？
     
     (c)每一种形式均测定了冷点了吗？
     
     (3)使用的是那种温度测量系统？其对每一个热电偶均打印出独立的读数吗？
     
     (4)使用的是什么类型的热电偶？在每次运转前后均校正了吗？
     
     (5)校正时用了冰点参照标准了吗？
     
     (6) 高温对照标准是否均有NBS可追溯性吗？
     
     (7)如果在验证时使用了生物指示剂：
     
     (a)指示剂类型；
     
     (b)指示剂来源；
     
     (c)是哪种微生物？
     
     (1)浓度是多少？
     
     (2) D值是多少？
     
     (d) 生物指示剂是以“终点”还是“数量减少”方式使用的？
     
     (1)如果发现了生物指示剂阳性（这是不希望出现的），该企业做出了什么反应？现场检查报告应包括记录和反应。
     
     143.在验证时，如发现了热分布或热穿透研究不一致，该企业是如何纠正的或就这样接受了吗？
     
     144.该企业是否根据容器大小，产品粘性等确定了延滞时间了吗，是否分别调整了灭菌周期？
     
     d.干热灭菌（不包括除热原）
     
     145.如果干热灭菌是由外单位给做的，报告其名称和地址。
     
     146.如果干热灭菌是企业自己完成的，报告下列内容：
     
     a.灭菌器制造商；
     
     b.尺寸（内部体积）；
     
     c.加热源的位置；
     
120. 该灭菌器是装备有风扇还是仅靠对流进行热分布？
     
     148.冷却用空气经过HEPA过滤吗？
     
     149.多长时间测定一次HEPA过滤器的完整性？
     
     150.灭菌周期是人工控制还是自动控制的？
     
121. 使用的是什么类型的监测和控制传感器（如，玻璃水银温度计，热电偶，RTD，压力表）？多长时间校正一次？
     
     152.灭菌周期参数是什么（将主工艺记录/SOP中的参数与所抽取的产品的生产记录进行比较）？
     
     153.该企业对时间和温度的指标和实际观察到的参数是多少？
     
     154.周期控制传感器装在什么位置？
     
     155.上述参数是如何监测的（如未监测，予以说明）
     
122. 报告其它参数（如，空气质量，报警值，等）。
     
     如果在日常生产周期内使用了生物指示剂，完成附件B部分。
     
     157.自上次现场检查之后该干热灭菌系统有任何变更吗？这些改变有无经过评估以确定再验证的需求？
     
     158.该企业有包括下列内容的书面验证程序吗：
     
     (a)设备安装确认；
     
     (b)设备运行确认；
     
     (c) 带产品的性能确认；
     
     (d)什么情况下需要进行再验证和具体执行程序。
     
     159.验证文件是否包括：
     
     (1)空载热分布研究；
     
     (a) 运转次数；
     
     (b) 测定冷点了吗；
     
     (c) 报告期允许的偏差和实际发现的偏差；
     
     (2)进行了下列热穿透研究：；
     
     (a)对每种装载方式/所用的不同大小容器；
     
     (b)每种装载方式的运转次数；
     
     (c)每种装载方式均测了冷点了吗？
     
     (3) 使用的是什么类型的温度测试系统？
     
     (4)每次使用前后均对热电偶校正了吗？
     
     (5)校正时用了冰点参照标准了吗？
     
     (6) 高温参照标准是否均有NBS可追溯性？
     
     (7)如果在验证时使用了生物指示剂：
     
     (a)指示剂类型；
     
     (b)指示剂来源；
     
     (c)微生物的类型；
     
     (1)浓度；
     
     (2) D值；
     
     (d)生物指示剂是以“终点”还是“数量下降”方式使用的？如果发现了生物指示剂阳性（这是不希望出现的），该企业做出了什么反应？
     
     160.在验证时，如发现了热分布或热穿透研究不一致，该企业是如何纠正的或就这样接受了吗？
     
     161.该企业是否根据容器大小，产品粘性，等确定了延滞时间了吗，是否分别调整了灭菌周期？
     
     e.化学灭菌/消毒/
     
     162.什么产品（容器/封口材料；生产设备）用此方法灭菌？
     
123. 灭菌剂是什么，灭菌剂浓度和暴露时间是多少？
     
     164.在经灭菌剂暴露消毒后，被灭菌物经过最终清洗和/或经空气风干吗？
     
     165.报告最终淋洗水的质量和空气的质量。
     
     166.简要描述在使用前是如何保护被灭菌物免受污染的。
     
     167.有书面程序详细描述所有的化学灭菌工艺吗？
     
     168.在所抽取的药品的生产过程中这些程序得到执行了吗？
     
     f.化学灭菌验证
     
     169.描述该企业对所使用的所有化学灭菌工艺的验证情况，包括文件的完整性，挑战性研究所使用的微生物类型，和结果。
     
     170.自上次现场检查之后化学灭菌方法有任何改变吗？这些变更是否经过评估以确定是否需要再验证？
     
     g.环氧乙烷气体灭菌
     
     171.如果环氧乙烷灭菌是由外面企业完成的，报告其名称和地址。
     
     172.如果环氧乙烷灭菌是企业自己完成的，报告灭菌器的制造商名称。
     
     173.环氧乙烷灭菌装置的内部容积是多少？
     
124. 环氧乙烷与载气的比例是多少（％）（如，12% 环氧乙烷/88%氟利昂；10% 环氧乙烷/90% CO，等）？
     
     175.该气体有分析报告吗或有用户自己检测（说明哪一种）？
     
     176.指出所抽取的药品生产过程中，经过环氧乙烷灭菌的是设备、容器、封口材料还是其它。
     
     177.灭菌周期是多少？（将主工艺记录/SOP中的参数与说抽取的产品的生产记录进行比较）？
     
     178.进行预处理了吗（说明是灭菌室外还是室内，或都做，在灭菌周期的开始阶段）？
     
     179.该企业工艺中对时间，相对湿度和温度的指标和观察到的参数是多少？
     
     180.在预先调节湿度的周期内使用了生物指示剂了吗？
     
     周期参数
     
     181.工艺指标中及实际观察到的下列项目的参数是多少：
     
     a.真空（mm Hg, in. H2O）；
     
     b.除真空外的其它排除空气的方法（在充环氧乙烷前或充气过程中）；
     
     c.温度；
     
     d.运行压力；
     
     e.相对湿度（％）；
     
     -在灭菌周期一开始；
     
     -在灭菌过程中；
     
     f.当将气体注入灭菌室内时是否预热（热交换器）或保温；
     
     g.灭菌室内气体浓度(mg/L)；
     
     h.用循环风扇吗？
     
     i.  产品暴露在灭菌剂内的时间(hrs.)；
     
     j.使用多次排空周期吗？（排空次数）
     
     k.下降或排空速度；
     
     182.如何监测上述各参数？（当没有监测时应说明）。
     
     183.说明控制向灭菌室内增加环氧乙烷的方法（如，灭菌室内压力，环氧乙烷浓度分析，环氧乙烷总量测定，等）。
     
     184.说明在灭菌周期内加湿的方法
     
     185.如果该企业使用不台一个环氧乙烷灭菌器，或者在一个环氧乙烷灭菌系统内有多个环氧乙烷灭菌点，当所有的灭菌室/灭菌点均同时运行时，该系统维持既定的环氧乙烷浓度水平的能力是多少？
     
     186.说明从汽源起的供应线长度，内径，该供应线所服务的设备数量。
     
     187.对通风区域和灭菌工作区的环氧乙烷浓度进行检测吗？说明浓度。
     
     报告附件B所要求的有关所使用的生物指示剂资料。
     
     残留程度
     
     188.报告用于确保能将环氧乙烷的残留去除的程序（说明时间，温度等）（如，存放在强制通风区域，存放在仓储区等）。
     
     189.报告企业制定的残留指标和符合情况，如果存在的话。
     
     190.该企业规定的和实际监测到的环氧乙烷浓度(ppm)，乙二醇乙醚浓度(ppm)，氯乙醇浓度(ppm)分别是多少？
     
     191.残留水平是按照相关标准建立的吗？
     
     192.要拿到消散曲线（当拿不到时应说明）
     
     193.如果产品内的残留水平是由该生产企业以外的机构测定的，报告该机构的名称和地址。
     
     194.自上次现场检查之后该环氧乙烷系统有任何改变吗？这些变更有无经过评估以确定是否需要再验证？
     
     h.环氧乙烷验证
     
     195.该企业有书面验证程序，用于：
     
     (a)设备安装确认
     
     (b)设备运行确认
     
     (c) 带待灭菌产品的性能确认
     
     (d)什么情况下需要再验证和具体执行程序。
     
     196.验证文件是否包括：
     
     (1)空载室内温度分布研究
     
     (a)研究的次数
     
     (b)所使用的探头数量及其位置
     
     (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差
     
     (2)空载室内环氧乙烷浓度分布研究
     
     (a)研究的次数
     
     (b)所使用的探头数量及其位置
     
     (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差
     
     (3)空载室内相对湿度测量研究
     
     (a)研究的次数
     
     (b)所使用的探头数量及其位置
     
     (c)报告企业允许的偏差和实际发现的偏差
     
     (4)所进行的热/ 环氧乙烷穿透研究
     
     (a)对每种装载形式均进行了研究
     
     (b)每种装载形式运转的次数
     
     (c)每一种装载结构均进行了“冷点”测试
     
     (5)使用的是什么类型的温度/ 环氧乙烷/相对湿度测量系统？
     
     (6)该仪器按照既定的计划校正了吗，当需要是能追溯至NIST 标准吗？
     
     (7)在进行每次研究前后测量系统均经过校正吗？
     
     (8)如果在验证中使用了生物指示剂：
     
     (a)指示剂的类型
     
     (b)指示剂来源
     
     (c)所用的微生物种类
     
     (1)浓度
     
     (2) D值
     
     (d)其放置是否以热/环氧乙烷穿透研究数据为基础？
     
     (9)生物指示剂是以“终点”还是“数量减少”方式使用的？
     
     (10)如果发现了生物指示剂阳性（这是不希望出现的），该企业做出了什么反应？
     
     (11)如果不是使用生物指示剂来测定灭菌效果，采用了什么方法？
     
     i.辐射灭菌
     
     197.指出在所选择的产品生产过程中，用辐射法灭菌的是设备、容器、封口材料或其它物料？。
     
     198.报告以下内容
     
     a.灭菌器制造商
     
     b.放射线类型（如，β，γ）
     
     c. 辐射源(如., 钴 60)
     
     d.放射量计的类型和供应商
     
     e. 装载物内放射量计的摆放方式
     
     199.如果辐射灭菌是由外部企业进行的，报告其名称和地址。
     
     200.对放射量计确认的方法（如， NIST起始对照源的可追溯性，等）。
     
     201.如果辐射灭菌是企业自己完成的，灭菌周期参数是多少？（将资料与所抽取的药品相比较）。
     
125. 企业对下列指标的参数和实际测定的水平是多少：
     
     a.暴露时间
     
     (1) 分批，报告时间
     
     (2) 按连续性流程，报告传输装置速度
     
     b.单位时间剂量(Mrad/hr.)
     
     c.单位时间剂量的均一性
     
     d.总剂量(Mrad)
     
     可接受的最大剂量
     
     可接受的最小剂量
     
     e.温度
     
     203.该企业是如何按照辐射源衰退调整暴露时间的及何时进行调整？
     
126. 该企业多长时间绘制一次该灭菌室的计量分布图？
     
127. 对上述参数是如何监测的（当未监测时应说明）？
     
128. 在日常进行灭菌时使用放射量计和/或生物指示剂吗？它们是用来确定一次灭菌能否放行的吗？如果是，附上放行参数。
     
     207.自上次现场检查之后该辐射灭菌系统有任何变更吗？如果有，这些变更是否经过评估以确定是否需要再验证？
     
     j.辐射灭菌验证
     
     208.剂量设定：对每种 物料均制定了最低灭菌剂量了吗？
     
     采用什么方法制定该灭菌剂量的？（如，AAMI Bl, 82,等。进行任何剂量设定必须将待灭菌物料的数量和自然生物负荷的抵抗力考虑进去）。
     
     对物料建立了无菌保证水平(SAL)了吗？
     
     209.产品装载模式：对每种待灭菌的物料均确定了一种装载模式了吗？每种装载模式应描述在辐射室内物料单元的装载位置和数量。
     
     210.剂量分布图：用实际物料或用与实际物料密度相近的模拟料对辐射室内物料内部的剂量分布进行测试了吗，？
     
     对有不同输送路径的辐射室，必须对每种输送路径制作物料内剂量分布图。
     
     测出最低和最高剂量区域了吗（对每种输送路径）？
     
     211.周期计时器设定：对每一种物料均单独设定周期计时器以确保能获得最低需要剂量吗？
     
129. 如果在验证时使用了生物指示剂：
     
     a.生物指示剂类型
     
     b.指示剂来源
     
     c.使用何种微生物
     
     (1)浓度
     
     (2) D值
     
     213.在验证装载模式下和生物指示剂放置相关的辐射量计是如何放置的？