拿到2010版本的GMP实施指南已经有一段时间了，一直没有认真阅读，今天有点时间，读了几章把个人认为写的比较好或者现在的制药企业实施起来比较困难的列出，各位同仁请不要拍砖，抛砖引玉吧。

　　第二章

2.2.1　制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。P8。

与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1（GB/T13277-91）1-2-1 款的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤0.1mg/m3（药品生产企业可按照A 级空气标准评定），含油量≤0.01mg/m3。



质量风险控制方法：

生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价提供依据。P9

至少每半年校验一次灭菌设备关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。P10从一年校验一次到半年校验一次，企业怎么办。

至少每6 个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。P11。这里明确了再验证，灭菌验证可以做两次，不用做三次了。[separator]



定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保不发生冷却水发生微生物污染。P11。　又见定期，到底定到多长自己去验证吧。



第三章：生产管理

　　压缩空气露点不超过-20度应能满足绝大多数药品的需要。P53

　　含油量不应大于0.1mg/m3。无特殊要求的情况下。

　　微生物含量：进入无菌区的压缩空气应经过除菌过滤，至少达到A级层流空气水平，即小于1CFU/m3。在除菌过滤前，通常应规定一个带菌量限度作为控制目标，如30 CFU/m3。P54

　　可为管道过滤器设计反吹管路，定期反吹过滤器，以延长过滤器的使用寿命。根据实际运行情况，可确定过滤器更换周期。

无菌生产工艺使用的压缩空气，需要在使用点经过0.22 微米孔径的终端气体过滤器过滤除去可能存在的微生物和微粒。气体过滤器为疏水性过滤器，可方便地用纯蒸汽进行在线灭菌。我国GMP 规定应定期检查这类气体过滤器的完整性。而欧盟GMP 则要求对每批无菌工艺生产后的气体过滤器进行完整性测试。

　　最终灭菌产品使用的压缩空气，建议经过除菌过滤器后再使用。由于相应的风险较低，通常根据过滤器的使用寿命，每六个月到一年更换一次过滤器。不必对过滤器进行灭菌。P54

　　欧洲药典规定的制药用氮气标准：氮气纯度不小于99.5%。氧气含量不大于50ppm,V/V。P54

　　日本结合临床用药剂量规定，显色基质法测定内毒素应小于0.001EU/ml。

　　例如：小容量注射剂使用同一配制罐一次配制的药液生产的产品，但使用不同的灭菌设备或者同一灭菌设备进行分次灭菌，可使用亚批号对每一灭菌批次进行追踪，最终检验时可依据验证结论对无菌等与灭菌相关的关键项目进行检验。

3.3.5取样管理

　　微生物检验样品取样后不能及时检验的，其放置方法应进行确认评估。比如，在常温下放置一般不超过2小时，否则应将样品放入2～8℃冰箱冷藏，并在取样的24小时内完成检验，且在检验前至少有30分钟时间让潜在的微生物复活。P62



第五章    清洗和准备

用注射用水作最后冲淋的步骤尤其重要。进行这一步操作需要确保容器内表面的质量与注射用水的性质相符。之后通入无菌过滤的压缩空气，使得容器内仅残留少量的注射用水（如10 到150mg），之后在热风通道中进行灭菌工艺时，残留水中的物质会沉淀到内表面上。P86。玻璃容器的清洗。

在通入无颗粒空气后，容量在2 到250ml 的容器中的残留水分（注射用水）的量应进

行控制，例如可控制在10 到150mg 的范围间。P93，颗粒杂质。





第六章    药液的配制

通常要求药液应“含最低限度的微生物污染水平”，实施必要的预防措施，在灭菌前将微生物污染水平降低至可接受的低水平。对于固体溶解并进行无菌过滤和灭菌的产品而言，通常为100 CFU/g。P98，6.1.1起始物料。

非最终灭菌产品的配制

（1）无菌分装粉针剂的配制详见12.3 粉针剂的分装。

（2）冻干粉针剂

将药品和赋型剂溶解在适当的溶剂中，通常使用注射用水，必要时使用适量有机溶剂如叔丁醇等；调节溶液pH；必要时在药液中加入适量活性碳，搅拌后过滤，以除去热原。

（3）小容量注射剂及其它

将药品和赋型剂溶解在适当的溶剂中，通常使用注射用水，必要时使用适量有机溶剂如叔丁醇等；必要时在药液中加入适量活性碳，搅拌后过滤，以除去热原；调节溶液pH。药液必须经过可靠的除菌过滤，应监控除菌过滤前药液微生物污染水平。

C. 执行配制

按照每批的批生产记录对每一工序进行目测控制，确保仪器和过滤器的清洗以及灭菌步骤正确执行，标签正确，而且负责控制的操作人员应在记录的指定地方签名。溶剂通常事先置于配料罐中，按照重量或体积计算后放入。

当每一个操作步骤完成后，应有操作人员的即时签名以确保操作步骤的完成，见表10-2，天平或称量仪器的任何打印记录都应附在批生产记录上。

应有二人（操作及复核）检查、监测、复核确认将事先称量好一个批原辅料的投料，以及特定参数、方法和某一时间下的数据（如，温度、搅拌时间、搅拌器旋转、压力、反应时间、取样和测量值（如pH 或密度）是否符合要求。

此外用于注射剂生产和设备、容器以及最终容器的最终冲淋用的注射用水，应通过在注射用水的制水站和取水点的检测来来证明注射用水符合质量标准（参见5.2 水系统）。配料罐中注射用水内毒素的快速检测结果（细菌内毒素残留限度＜0.25EU/ml），为配料罐的清洁度提供了一个部分结论。

生产工艺中随后的生产步骤可以按照相同的方式列出并进行。在生产结束时，将实际值与处方的目标值进行比较，作为收率百分比计算。收率必须处在预先规定的目标范围内。如果数值不在此范围内，应对偏差作出合理的解释，参见8.2.7 物料平衡。

固体物料在加入配料罐时应最大限度的减少产尘（加大排风，消除交叉污染）。如果成分的流动性和管路直径允许，应采用吸料技术。当用管路传输药液时，由于可能存在的密封问题和颗粒物脱落，宜采用过滤后的氮气或压缩空气。

药液配制的SOP 应不仅描述连续的操作与活动，还应有对设备和部件上一步操作进行检查的要求。任何异常和偏离规范的现象必须记录并加以讨论。

在药液配制过程中，所有设备和工器具的准备、标识以及功能的可靠性尤为重要。如果出现故障，应有清洁且经消毒的可替换设备。经验表明，在生产过程中，这种情况所要耗费较长的时间，批生产的工艺流程就不能符合预定的时间要求，因此要求撰写“程序偏差”报告。如果在生产的最初阶段就给予重视，那么对整个工艺流程的可靠性将会产生决定性影响。负责配制的管理人员，在这段时间内宜在生产现场，以便解决生产中出现的问题。

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灭菌前微生物污染水平测试方法

污染水平检查：先用灭菌的 5％吐温充分湿润 0.45um 滤膜，然后定量过滤药液，将此滤膜移至营养琼脂平板上，在 30～35℃培养 3～7 天，计数。

耐热性检查：另用一张 0.45um 滤膜，经灭菌的 5％吐温充分湿润后，过滤微生物污染水平检查所剩余的药液样品。将此滤膜转移入装有无菌的待监测产品的试管中，在沸水浴上煮沸 30min，然后在 30～35℃下在硫乙醇酸盐肉汤中培养，观察是否有耐热菌生长。P105。







未完待续。。。。。。