附录Ⅰ

无菌药品的生产

原则

为将微生物、微粒和热原污染的风险降低至最小限度，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

注：
本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。

总则

1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲室进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。

2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。[separator]

3.生产无菌产品的洁净区按所需环境的特点划分其级别。为了尽可能减少产品（或原料）受微粒或微生物污染的风险，每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度。
为了符合“动态”的洁净度要求，这些洁净区的设计必须符合相应的“静态”洁净度。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施正按照指定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。

无菌药品生产所需的洁区一般可分为4个级别：

A级区
高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。

B级区
指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。

C级和D级区
指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表：

说明：

（a） 指根据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度

应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。

A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。

（b） 生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。

（c） 为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。

（d） 指南中“静态”及“动态”条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO 14644-1 0. 5μm的洁净级别。

（e） 这些区域应完全没有大于或等于5μm的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1/米3。在洁净区验证（确认）时，应达到规定的标准。

（f） 须根据生产操作的性质来决定洁区的要求和限度。

温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的的洁净度造成不良影响。

下表列出了各级区内示例性生产操作（可同时参见第11和第12条）

4.为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。

5.为了控制无菌操作区的微生物状况，应频繁地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样时不得对洁净区的保护产生干扰。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。
除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控。

各洁净区微生物监控的动态参考标准：

注：

（a）表中各数值均为平均值。

（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。

6.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。


隔离技术

7.采用能最大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。隔离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作台所采用的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险最为严重的操作过程。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。隔离操作台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予控制，至少为D级。

8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。

9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。


吹气/灌装/密封技术
10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹气/灌装/密封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹气/灌装/密封设备至少应安装在D级环境中。
因此项技术有其特殊性，以下几方面应予特别注意：设备设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁区环境、操作人员的培训和着装以及设备关键区域内的影响因素，包括灌装开始前设备的无菌装配。


最终灭菌产品
11.原料和大多数产品的准备/配制应当至少在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，以适过滤及灭菌操作的要求。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。
最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。
当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。


无菌配制
12.清洗后的物料应当至少在D级区进行处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。
在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。
无菌制备的产品，其处理和灌装必须在C级区内局部A级的条件下进行。
部分密封的容器（如冻干剂生产中所采用半压塞类容器）有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部A级条件下进行；或将其装入密封的周转箱内在B级环境中传递。
处于暴露状态而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳浊液，必须在B级区内局部A级的条件下配制和灌装。