灭菌

55.所有的灭菌工艺都必须验证。应特别注意那些在现行的欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这二方面的认可。

56.任何灭菌工艺在投入使用前必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位都达到了设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。再验证的结果和记录应予保存。

57.所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。

58.应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。

59.应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按生产厂家的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来检查其质量。
使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。

60.应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并有一能标明其是否已经灭菌的标记。如果合适，可用湿热灭菌指示带来指示一批或一个次批是否已灭过菌，但事实上，它们并不能确保该批的无菌特性。

61.每一个灭菌批次都应有灭菌记录。它们应作为判断该批产品合格与否的依据之一。[separator]

热力灭菌

62.每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间/温度曲线。也可用具有适当精确度和准确度的其他设备来记录。用以监控和/或记录灭菌温度的探头位置应通过验证来确定。验证过程中，在可能条件下，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。

63.也可使用化学或生物指示剂，但它们不得替代物理测试。

64.应有足够时间保证所有被灭菌品都升高到所需灭菌温度后，方可开始测定灭菌程序的时间。每种装载方式所需升温时间均须测定。

65.在灭菌高温阶段后，应采取措施防止冷却期间已灭菌品遭受污染。任何与产品相接触的冷却用液体或气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。

湿热灭菌

66.湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。一般情况下，程序控制性仪表应独立于监控及记录仪表。如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应经常将独立的温度显示器的读数定期与灭菌过程中记录获得的图表作对照。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，也许有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏试验。

67.被灭菌品如果不是密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌剂充分接触。

68.应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量标准。蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备造成污染。

干热灭菌

69.干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括内毒素挑战试验。

辐射灭菌

70.辐射灭菌主要用于热稳定性差的材料和产品的灭菌。许多药品和某些包装材料对辐射敏感，因此，只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用。紫外光照射通常并不是一种可行的灭菌方法。

71.辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。这种剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，它不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。

72.生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

73.验证方案应包括对包装密度变化所致影响的考察。

74.物料处理规程应能防止已辐射品与未辐射品的混淆。为区分已辐射品和未辐射品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

75.应在规定的时间内将总的辐射剂量释放完全。

环氧乙烷灭菌

76.只有在其它灭菌方法不宜采用时方可采用本法。灭菌程序验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明不同产品或原料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物减少到规定的合格限度。

77.气体与微生物细胞直接接触是至关重要的，应采取预防措施避免出现这样的情况，即将微生物包在晶体内或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。

78.在通气前，应使被灭菌品达到灭菌程序所规定的温湿度条件，达到平衡时应尽快开始灭菌。应兼顾被灭菌品达到与规定温湿度平衡所需的时间及恢复至其起始状态所需的时间。

79.每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌品的各个部位，用以监控灭菌程序，由此获得的监控结果应归入相应的批记录。

80.每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。

81.灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留气体及反应产物降至规定的限度内。此工艺过程应予验证。

非最终灭菌药物产品的过滤

82.就最终可灭菌的产品而言，仅采用除菌过滤是不充分的。现行的灭菌法中，蒸汽灭菌应是首选的灭菌法。如果药品不能在其最终容器中灭菌，可用一孔径为0.22μm（或更小）的除菌过滤器（或除菌效果更好的材料）将药液滤入预先灭菌的容器内。这类过滤器能滤除绝大多数细菌和霉菌，但不能将病毒或支原体类全部滤除。应考虑采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

83.与其它灭菌方法相比，过滤灭菌法的风险最大，因此，建议在靠近灌装点位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器，再过滤一次。此最终除菌过滤器应尽可能接近灌装点。

84.过滤器的材质应尽可能不脱落纤维。

85.应采用适当的方法对除菌过滤器在使用前的完好性进行检查，并在使用后立即确认其完好性。常用的方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定过滤已知体积药液所需的时间及过滤器二侧的压差。在常规生产中任何明显偏离上述数据的偏差应当记录并调查原因。所作的检查及结果都应归入批记录。关键气体过滤器和呼吸过滤器的完好性，应在使用后检查，其它过滤器的完好性也应定期检查。

86.同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证。

87.过滤器不得以吸附药液的组份或向药液中释放异物的方式影响产品的质量。

无菌产品的最终处理

88.用经验证的适当方法密封容器。融封的容器，如玻璃或塑料安瓿瓶，应作100%的检漏试验。其它容器的完好性应根据适当的规程进行抽样检查。

89.在抽真空状态下密封的容器，应在预定的时间检查其真空度维持的状况。

90.用于非经肠道用药品的容器在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，目检应在照明度和目检背景均受控条件下进行。目检操作人员应定期作视力检查（佩戴眼镜的员工，可戴镜检查），并允许他们在灯检期间定时休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能。结果应有记录。

质量控制

91.成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品无菌检查所采用的方法应通过验证。

92.在参数放行已经过批准条件下，验证及生产全过程的监控应予特别注意。

93.应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如：
（a）对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括该批最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。
（b）对在最终容器中灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点处取样。